平安时代末期平氏的战斗中活跃的熊谷直实的直系子孙，安艺国的有力豪族领主，之前一直是安芸守护安芸武田氏的家臣。

熊谷信直的父亲的熊谷元直，乃是之前的安芸武田家的家主武田元繁的麾下重臣，以及家中的猛将，这个熊谷家就是盛产猛将的。

永正十四年（公元1517年），一场有西国桶狭间之称的，决定了整个安芸国归属的有田中井手合战，发生在了武田家和毛利家之间，毛利家出阵人数是一千人，而武田元繁的出阵数量乃是毛利家的五倍。值得一提的是，这场合战也是毛利元就的初战。

当时正值毛利家当主毛利兴元方去世，年仅两岁的其子毛利幸松丸被拥立为下任当主，由当时尚无作战经验的元就，与其弟相合元纲共同担任监护人之职，家中也并不是非常的稳定。

正是因为这种情况，对于长期和毛利家敌对的无添加来说是一个好机会，所以坐镇于佐东银山城的武田元繁见有机可趁，随即命令部下熊谷元直担任先锋，率军前往毛利领地烧杀掳掠。

收到了消息的毛利元就，当机立断联系了作为同盟的豪族势力吉川家，率领的吉川、毛利联合军，与当时安芸国的主人武田元繁交战，首先击杀了武田家的先锋熊谷元直，武田元繁闻元直死讯而大怒，亲率部队来迎战元就。时值夜色，元就采奇袭战术，使武田军势大乱，武田元繁在混乱中遇袭身亡，决定了毛利家的胜利。

大永四年（公元1524年）周防、长门的大名大内义兴攻击安芸国，包围了安芸武田氏的居城佐东银山城。

大内军分出一部分士卒攻略安芸国的地方，并且进入到了熊谷信直的领地，开始了烧杀戮略（三光政策是倭国人非常喜欢的针对敌人的战略）。

当时的熊谷信直也是一个年轻人，虽然自身非常的悍勇，但是熊谷家毕竟只是在和毛利家的战斗之中，已经战败了的武田家一方的麾下家臣，和有力豪族。

而且在有田中井手合战之中，不但他的父亲熊谷元直战死，家中的一门众、家臣和士卒也是死伤惨重，即使过了五、六年的时间也没有能够恢复到合战前的的状态，在士卒不充足的时候，面对大内家的进攻，其情况可想而知，绝对是处在一个非常危险，随时可能会被覆灭掉的境地。

结果安芸国八木城主香川吉景等人，在毛利元就的命令之下，快速结成了一支小的联军，对熊谷信直的居城展开了救援，得到了外部支援的熊谷家，也在援军的配合之下，打败了大内家的这支偏师。同年七月，在熊谷信直的杀父仇人毛利元就的指挥下，通过偷袭和埋伏，狠狠地击败了大内家，取得了大战的胜利。

在这一场发生在安芸国的大战之中，熊谷家因为杀父仇人毛利元就得以保存，因为近距离的观看了毛利家的实际情况，加上救援的恩情，熊谷信直对毛利元就的认识发生了改变，也因此与毛利家和解，同时成为了毛利家的麾下重臣。